L'utilisation de MDMA combinée à une thérapie montre que en 18 semaines, des patients avec un TSPT sévère peuvent être guéris et ne plus avoir de symptômes de TSPT ou en tout cas voir leurs symptômes extrêmement réduits !!!!
De prime abord, lorsque j'ai vu l'étude, je me suis dis "mais qu'est ce qu'ils font ? Donner de la drogue, de l'ecstasy à des personnes qui peuvent être sujet aux addictions, mais ils sont fou...". Puis j'ai lu l'étude et visionné la vidéo que vous trouverez plus bas, d'un témoignage d'une des participantes. Et je trouve cela génial et logique. L'utilisation de cette drogue, dans un cadre sécurisé et avec un suivi par des professionnels peut aider incroyablement !
Donc cette étude est en phase 3. Si elle obtient l'autorisation de mise sur le marché, une étude à plus grande ampleur aura lieu.
Reste la question de l'accoutumance et la dépendance. Ils n'ont pas encore assez de recul pour voir si les patients traités ainsi ne seront pas dépendants sur le long terme....
Et il reste une question épineuse... Au niveau de la justice, quelle crédibilité aura un patient ayant suivi cette thérapie ? Sa parole sera t elle entendue ou sera t elle automatiquement remise en question ? Quelle fiabilité auront ses souvenirs aux yeux de la lois ?
Mais quitte à choisir, je me dis que si on me propose de me soigner et que je n'aurai plus de symptômes, de souffrance quotidienne au bout de quelques semaines... Je crois que je n'hésiterais pas longtemps... De là à ce que cela soit mis en place en France par des personnes compétentes...
Protocole :
3 sessions préparatoires, 3 sessions expérimentales (avec 3 doses de MDMA), 9 sessions d’intégrations et 4 évaluations des paramètres
Le tout sur 18 semaines.
Cette étude est randomisée et en double aveugle avec placebo et multi sites (canada, USA et Israel).
Applicable sur TSPT sévère avec comorbidité et dissociation
Actuellement en attente de l'autorisation de mise sur le marché qui devrait être donnée fin 2021.
Qu'est ce que cela fait dans le cerveau ?
L'amphétamine substituée 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) induit la libération de sérotonine en se liant principalement aux transporteurs présynaptiques de sérotonine. Il a été démontré que la MDMA améliore l'extinction de la mémoire de la peur, module la reconsolidation de la mémoire de la peur (peut-être par le biais d'un mécanisme dépendant de l'ocytocine) et renforce le comportement social.
Quels sont les résultats ?
67% des participants ayant bénéficié de la MDMA n'ont plus de critères diagnostiques du TSPT.
Quelles mesures sont utilisées ?
CAPS-5
SDS (déficience fonctionnelle)
BDI-II
Des extraits de l'étude :
"En résumé, la thérapie assistée par la MDMA induit une efficacité du traitement rapide, même chez les personnes atteintes de SSPT sévère, et chez celles présentant des comorbidités associées, notamment un SSPT dissociatif, une dépression, des antécédents de troubles liés à l'alcool et aux substances et des traumatismes infantiles. Non seulement la thérapie assistée par la MDMA est efficace chez les personnes atteintes de SSPT sévère, mais elle peut également améliorer la sécurité des patients. Par rapport aux thérapies pharmacologiques et comportementales actuelles de première intention, la thérapie assistée par la MDMA a le potentiel de transformer radicalement le traitement du SSPT et devrait être rapidement évaluée pour une utilisation clinique.
Les participants ont reçu trois doses de MDMA ou de placebo dans un environnement clinique contrôlé et en présence d'une équipe de thérapeute formée.
Les mesures de résultats primaires et secondaires (CAPS-5 et SDS, respectivement) ont été évaluées par un pool centralisé d'évaluateurs diagnostiques indépendants en aveugle.
Après les procédures de dépistage et la réduction des médicaments, les participants ont assisté à un total de trois sessions préparatoires, trois sessions expérimentales, neuf sessions d'intégration et quatre évaluations des paramètres (T1–4) sur 18 semaines, se terminant par une visite finale de fin d'étude.
Une amélioration cliniquement significative (une diminution ≥ 10 points sur le CAPS-5), une perte de diagnostic (mesure diagnostique spécifique sur le CAPS-5) et une rémission (perte de diagnostic et un score CAPS-5 total ≤ 11) ont été chacune suivies . Au critère d'évaluation principal de l'étude (18 semaines après le départ), 28 des 42 (67%) des participants du groupe MDMA ne répondaient plus aux critères diagnostiques du SSPT, contre 12 des 37 (32%) de ceux du groupe placebo après trois séances. De plus, 14 des 42 participants du groupe MDMA (33%) et 2 des 37 participants du groupe placebo (5%) répondaient aux critères de rémission après trois séances.
Trois doses de MDMA administrées en conjonction avec une thérapie manuelle sur une période de 18 semaines entraînent une atténuation significative et robuste des symptômes du SSPT et de la déficience fonctionnelle évaluée à l'aide du CAPS-5 et du SDS, respectivement. La MDMA a également considérablement atténué les symptômes dépressifs évalués à l'aide du BDI-II. Il est à noter que la MDMA n'a pas augmenté la fréquence des suicidités au cours de l'étude."
Comment fonctionnent les essais cliniques :
"Les différentes phases des essais cliniques
Pour évaluer de la façon la plus complète possible un nouveau médicament, un nouveau traitement ou un nouveau mode de prise en charge, différents types d’essais cliniques sont successivement réalisés. Chaque type correspond à ce que l’on appelle une phase.
Les essais de phase I. Ils sont également appelés « essais précoces ». Les essais de phase I ont pour but d’évaluer la première administration à l’homme d’un nouveau médicament. Ils sont généralement réalisés avec la participation d’un nombre réduit de malades (de 20 à 40 en général). Ce type d’essai vise notamment à déterminer la dose maximale tolérée, c’est-à-dire la dose de médicament au-delà de laquelle les effets indésirables deviennent trop importants. Ils permettent ainsi de déterminer la dose qui sera ensuite utilisée dans les essais ultérieurs. Les essais de phase I permettent également d’obtenir des premières informations sur la façon dont le médicament se diffuse dans l’organisme (ce que l’on appelle la pharmacocinétique).
Les essais de phase II. Ce type d’essai sert à déterminer de façon définitive la dose du médicament associée à la meilleure efficacité et à la meilleure tolérance possible. Ils apportent des informations plus précises sur la diffusion du médicament dans l’organisme et des premières données d’efficacité. Les essais de phase II sont généralement réalisés avec un nombre limité de malades (plusieurs dizaines).
Les essais de phase III. Ce sont les essais cliniques qui permettent d’évaluer l’efficacité d’un médicament, d’un traitement ou d’un mode de prise en charge. Ils sont toujours comparatifs, c’est-à-dire qu’ils comparent un nouveau médicament (ou nouveau traitement) à un médicament (ou traitement) dont l’efficacité est déjà bien établie et qui fait ainsi office de référence. Ces essais nécessitent la participation d’un grand nombre de malades (souvent plusieurs centaines, voire plusieurs milliers). Ceux-ci sont répartis entre plusieurs groupes (deux au minimum) et reçoivent l’un des médicaments (ou traitements) évalués. A l’issue de l’essai, il est ainsi possible de savoir si le nouveau médicament (ou traitement) fait mieux, aussi bien ou moins bien que le médicament (ou traitement) de référence. C’est essentiellement sur la base des essais de phase III que les médicaments obtiennent (ou pas) une autorisation de mise sur le marché (AMM) et sont commercialisés.
Les essais de phase IV. Ce type d’essais est réalisé une fois qu’un médicament a obtenu son AMM et est commercialisé. Les essais de phase IV visent à évaluer le médicament dans la « vraie vie », c’est-à-dire auprès de l’ensemble des malades qui le prennent et non pas uniquement sur les malades sélectionnés comme dans les essais de phase I à III. Ces essais permettent notamment de recueillir des informations sur les effets indésirables en précisant la fréquence de leur survenue et en identifiant des effets indésirables peu fréquents qui n’avaient pas été observés jusqu’alors. Ils sont généralement non comparatifs et incluent souvent un grand nombre de malades (plusieurs centaines à plusieurs milliers).
Qu’est-ce que la randomisation ?
La randomisation est une procédure qui concerne essentiellement les essais de phase III, qui comparent plusieurs médicaments, traitements ou mode de prise en charge. Elle consiste à attribuer au hasard le médicament ou traitement que va recevoir chacun des patients participant à l’essai. L’équipe en charge de l’essai procède pour cela à un tirage au sort effectué par un ordinateur.
La randomisation permet d’assurer une répartition équitable des traitements de l’essai entre les participants, sans que des facteurs humains entrent en ligne de compte. C’est une procédure essentiellement pour assurer la rigueur scientifique des résultats de l’essai.
Qu’est-ce que l’aveugle ?
L’aveugle consiste à ce que le traitement reçu par un patient inclus dans un essai ne soit pas connu par celui-ci. Lorsque ni le patient, ni le médecin investigateur n’ont connaissance du traitement attribué, on parle de double aveugle. Il s’agit là encore de s’assurer qu’aucun facteur humain n’entre en ligne de compte dans les résultats de l’essai lorsque celui-ci est comparatif. Si le patient et le médecin savent quel traitement le premier reçoit, cela peut influencer la façon d’évaluer le traitement. Par exemple, le patient qui reçoit le traitement standard et qui aurait préféré recevoir le nouveau traitement peut avoir, de bonne foi, le sentiment qu’il a beaucoup d’effets indésirables. De même, le médecin peut avoir tendance, si son patient reçoit le médicament expérimental d’un essai et s’il croit beaucoup dans ce médicament, à apprécier de façon plus positive son efficacité et à minimiser un peu ses effets indésirables. Le double aveugle permet ainsi de préserver l’objectivité des résultats. Il concerne essentiellement les essais de phase III."
Une vidéo de témoignage d'une personne y ayant participé :
Des articles sur l'étude en phase II :
La phase II :
Des articles sur l'étude en phase III :
Une interview de Bessel Van Der Kolk :
Les résultats de la phase 3 de cette étude :
Je vous mets une "traduction" (google translate...) de l'article :
Thérapie assistée par MDMA pour le SSPT sévère: une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo Jennifer M. Mitchell ,Michael Bogenschutz ,[…]Rick Doblin Médecine de la nature ( 2021 ) Citer cet article
Abstrait Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) présente un problème de santé publique majeur pour lequel les traitements actuellement disponibles sont modestement efficaces. Nous rapportons les résultats d'un essai clinique de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multi-sites (NCT03537014) pour tester l'efficacité et l'innocuité d'un traitement assisté par 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) pour le traitement des patients atteints de SSPT sévère, y compris ceux qui présentent des comorbidités courantes telles que la dissociation, la dépression, des antécédents de troubles liés à la consommation d'alcool et de substances et un traumatisme infantile. Après le lavage des médicaments psychiatriques, les participants ( n = 90) ont été randomisés 1: 1 pour recevoir une thérapie manuelle avec MDMA ou avec placebo, combinée à trois séances de thérapie préparatoire et neuf séances de thérapie intégrative. Les symptômes du SSPT, mesurés avec l'échelle de SSPT administrée par le clinicien pour le DSM-5 (CAPS-5, le critère principal), et la déficience fonctionnelle, mesurée avec l'échelle de handicap de Sheehan (SDS, le critère secondaire) ont été évalués au départ et à 2 mois après la dernière session expérimentale. Les événements indésirables et la suicidalité ont été suivis tout au long de l'étude. Il a été constaté que la MDMA induisait une atténuation significative et robuste du score CAPS-5 par rapport au placebo ( P <0,0001, d = 0,91) et diminuait significativement le score total du SDS ( P = 0,0116, d = 0,43). La variation moyenne des scores CAPS-5 chez les participants ayant terminé le traitement était de -24,4 (sd 11,6) dans le groupe MDMA et de -13,9 (sd 11,5) dans le groupe placebo. La MDMA n'a pas induit d'événements indésirables de potentiel d'abus, de suicidalité ou d'allongement de l'intervalle QT. Ces données indiquent que, par rapport à la thérapie manuelle avec placebo inactif, la thérapie assistée par la MDMA est très efficace chez les personnes souffrant de SSPT sévère, et le traitement est sûr et bien toléré, même chez ceux qui présentent des comorbidités. Nous concluons que la thérapie assistée par MDMA représente un traitement révolutionnaire potentiel qui mérite une évaluation clinique accélérée.
Principale Le SSPT est une maladie courante et débilitante avec des coûts sociaux et économiques incommensurables qui affectent la vie de centaines de millions de personnes chaque année. Il existe un certain nombre de facteurs de risque environnementaux et biologiques qui contribuent au développement et au maintien du SSPT 1 , et les mauvais résultats du traitement du SSPT sont associés à plusieurs conditions comorbides qui comprennent les traumatismes infantiles 2 , les troubles liés à la consommation d'alcool et de substances 3 , la dépression 4 , les idées suicidaires 5 et dissociation 6 . Il est donc impératif d'identifier une thérapeutique qui est bénéfique chez les individus présentant les comorbidités qui confèrent généralement une résistance au traitement.
Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), la sertraline et la paroxétine, sont des agents thérapeutiques de première intention approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du SSPT. Cependant, on estime que 40 à 60% des patients ne répondent pas à ces composés 7 . De même, bien que les psychothérapies axées sur les traumatismes fondées sur des preuves telles que l'exposition prolongée et la thérapie cognitivo-comportementale soient considérées comme les traitements de référence pour le SSPT 8 , de nombreux participants ne répondent pas ou continuent d'avoir des symptômes importants, et les taux d'abandon sont élevés 9 , 10 . De nouvelles thérapies rentables sont donc désespérément nécessaires 11 .
L'amphétamine substituée 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) induit la libération de sérotonine en se liant principalement aux transporteurs présynaptiques de sérotonine 12 . Il a été démontré que la MDMA améliore l'extinction de la mémoire de la peur, module la reconsolidation de la mémoire de la peur (peut-être par le biais d'un mécanisme dépendant de l'ocytocine) et renforce le comportement social dans les modèles animaux 13 , 14 . L'analyse groupée de six essais de phase 2 de thérapie assistée par MDMA pour le SSPT a maintenant montré des résultats prometteurs de sécurité et d'efficacité 15 .
Ici, nous évaluons l'efficacité et l'innocuité de la thérapie assistée par la MDMA chez les personnes atteintes de SSPT sévère. Les participants ont reçu trois doses de MDMA ou de placebo dans un environnement clinique contrôlé et en présence d'une équipe de thérapie formée. Les mesures de résultats primaires et secondaires (CAPS-5 et SDS, respectivement) ont été évaluées par un pool centralisé d'évaluateurs diagnostiques indépendants en aveugle. La thérapie assistée par MDMA pour le SSPT a reçu une désignation de thérapie révolutionnaire de la FDA, et le protocole et le plan d'analyse statistique (SAP) ont été développés en collaboration avec la FDA 16 .
Résultats Démographie Les participants ont été recrutés du 7 novembre 2018 au 26 mai 2020, la dernière visite des participants ayant eu lieu le 21 août 2020. Un total de 345 participants ont été évalués pour l'éligibilité, 131 ont été inscrits, 91 ont été confirmés pour la randomisation (États-Unis, n = 77; Canada, n = 9; Israël, n = 5) et 46 ont été randomisés pour recevoir de la MDMA et 44 pour un placebo (figure 1 ).
Fig.1: Chronologie de la procédure et organigramme de l'étude. Figure 1 a , Chronologie de la procédure. Après les procédures de dépistage et la réduction des médicaments, les participants ont assisté à un total de trois sessions préparatoires, trois sessions expérimentales, neuf sessions d'intégration et quatre évaluations des paramètres (T1–4) sur 18 semaines, se terminant par une visite finale de fin d'étude. IR, évaluateur indépendant; T, point temporel de l'évaluation du point final; T1, ligne de base; T2, après la première session expérimentale; T3, après la deuxième session expérimentale; T4, 18 semaines après le départ. b , diagramme CONSORT indiquant le nombre de participants et la disposition au cours de l'essai.
Les bras de l'étude n'étaient pas significativement différents en termes de race, d'origine ethnique, de sexe, d'âge, de sous-type dissociatif, d'incapacité ou de score CAPS-5 (tableau 1 ). La durée moyenne du diagnostic de SSPT était de 14,8 (sd 11,6) ans et 13,2 (sd 11,4) ans dans les groupes MDMA et placebo, respectivement. À noter, six participants du groupe MDMA et 13 participants du groupe placebo avaient le sous-type dissociatif selon le score CAPS-5.
Tableau 1 Données démographiques et caractéristiques de base Table pleine grandeur Efficacité La MDMA a significativement atténué la symptomatologie du SSPT, comme le montre le changement du score de gravité total CAPS-5 entre le départ et 18 semaines après le départ. L'analyse par mesures répétées sur modèle mixte (MMRM) de l'estimation de jure (c'est-à-dire les effets du médicament s'il est pris comme indiqué) a montré une différence significative dans les bras de traitement ( n = 89 (MDMA n = 46), p <0,0001, entre - différence de groupe = 11,9, intervalle de confiance (IC) à 95% = 6,3–17,4, df = 71) (Fig. 2a ). L'analyse de sensibilité MMRM de l'estimation de facto (c'est-à-dire les effets du médicament s'il est pris tel qu'attribué, indépendamment de l'observance) a montré une différence significative dans les bras de traitement ( n = 90, p <0,0001, df = 72).
Fig. 2: Mesures de l'efficacité de la MDMA dans le groupe de traitement assisté par la MDMA et le groupe placebo. Figure 2 a , Changement du score de gravité total CAPS-5 de T1 à T4 ( P <0,0001, d = 0,91, n = 89 (MDMA n = 46)), comme mesure du critère de jugement principal. L'analyse primaire a été réalisée en utilisant les moyennes des moindres carrés d'un modèle MMRM. b , Changement du score total SDS de T1 à T4 ( P = 0,0116, d = 0,43, n = 89 (MDMA n = 46)), comme mesure du résultat secondaire. L'analyse primaire a été réalisée en utilisant les moyennes des moindres carrés d'un modèle MMRM. c , Changement du score BDI-II de T1 à la fin de l'étude ( t = −3,11, P = 0,0026, n = 81 (MDMA n = 42)), comme mesure du résultat exploratoire. Les données sont présentées sous forme de moyenne et de sem
La variation moyenne des scores CAPS-5 entre le départ et 18 semaines après le départ chez les finissants (par ensemble de protocoles) était de -24,4 (sd 11,6) ( n = 42) dans le groupe de traitement assisté par la MDMA par rapport à -13,9 (sd 11,5) ( n = 37) dans le groupe placebo avec traitement.
La taille de l'effet du traitement thérapeutique assisté par la MDMA par rapport au placebo associé au traitement était de d = 0,91 (IC à 95% = 0,44-1,37, sd groupé = 11,55) dans l'estimation de jure et de d = 0,97 (IC à 95% = 0,51-1,42) ) dans l'estimation de facto. Lorsque l'effet du traitement intra-groupe (qui comprenait l'effet du traitement de soutien administré dans les deux bras) a été comparé entre les groupes MDMA et placebo, la taille de l'effet était de 2,1 (IC à 95% = −5,6 à 1,4) dans la MDMA groupe et 1,2 (IC à 95% = −4,9 à 2,5) dans le groupe placebo.
Au cours de la même période, la MDMA a réduit significativement la déficience fonctionnelle évaluée par les cliniciens telle qu'évaluée avec le SDS. L'analyse MMRM de l'estimation de jure a montré une différence significative dans les bras de traitement ( n = 89 (MDMA n = 46), p = 0,0116, df = 71, taille de l'effet = 0,43, IC à 95% = −0,01 à 0,88, sd groupé = 2.53) ( Fig.2b ). La variation moyenne des scores SDS entre le départ et 18 semaines après le départ chez les finissants était de −3,1 (sd 2,6) ( n = 42) dans le groupe de traitement assisté par la MDMA et de −2,0 (sd 2,4) ( n = 37) dans le groupe placebo avec groupe de thérapie.
La MDMA s'est avérée tout aussi efficace chez les participants présentant des comorbidités souvent associées à une résistance au traitement. Les participants avec le sous-type dissociatif de SSPT qui ont reçu un traitement assisté par la MDMA ont présenté une réduction significative des symptômes sur le CAPS-5 (MDMA moyen Δ = −30,8 (sd 9,0), placebo moyen Δ = −12,8 (sd 12,8)), et c'était similaire à celle de leurs homologues avec un SSPT non dissociatif (MDMA moyen Δ = −23,6 (sd 11,7), placebo moyen Δ = −14,3 (sd 11,2)). Le bénéfice du traitement par MDMA n'a pas été modulé par les antécédents de trouble de consommation d'alcool, les antécédents de trouble de consommation de substances, la nuitée ou un traumatisme grave de l'enfance. Les résultats étaient cohérents dans les 15 sites d'étude sans effet par site d'étude ( P = 0,1003). Dans l'analyse MMRM, il n'y avait pas d'impact évident des antécédents d'ISRS sur l'efficacité de la MDMA (tableau supplémentaire 2 ).
Le traitement par la MDMA a été efficace dans une analyse exploratoire des critères d'évaluation de la réduction des symptômes de dépression (à l'aide du Beck Depression Inventory II (BDI-II)) depuis le départ jusqu'à la fin de l'étude de la fin de l'estimation de jure (MDMA moyenne Δ = −19,7 (sd 14,0), n = 42; placebo moyen Δ = −10,8 (sd 11,3), n = 39; t = −3,11, p = 0,0026, df = 79, taille de l'effet = 0,67, IC à 95% = 0,22-1,12) (Fig. 2c ) .
Une amélioration cliniquement significative (une diminution ≥ 10 points sur le CAPS-5), une perte de diagnostic (mesure diagnostique spécifique sur le CAPS-5) et une rémission (perte de diagnostic et un score CAPS-5 total ≤ 11) ont été chacune suivies . Au critère d'évaluation principal de l'étude (18 semaines après le départ), 28 des 42 (67%) des participants du groupe MDMA ne répondaient plus aux critères diagnostiques du SSPT, contre 12 des 37 (32%) de ceux du groupe placebo après trois séances. De plus, 14 des 42 participants du groupe MDMA (33%) et 2 des 37 participants du groupe placebo (5%) répondaient aux critères de rémission après trois séances (Fig. 3 ).
Fig. 3: Réponse au traitement et rémission pour les groupes MDMA et placebo en pourcentage du total des participants randomisés dans chaque bras (MDMA, n = 46; placebo, n = 44). figure 3 Répondeurs (amélioration cliniquement significative, définie comme une diminution ≥10 points sur CAPS-5), perte de diagnostic (mesure diagnostique spécifique sur CAPS-5) et rémission (perte de diagnostic et score CAPS-5 total ≤11) ont été suivis dans les deux groupes. La non-réponse est définie comme une diminution <10 points sur CAPS-5. Le retrait est défini comme un arrêt prématuré post-randomisation.
Sécurité Les événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT, événements indésirables survenus pendant la période de traitement de la première session expérimentale à la dernière session d'intégration) qui étaient plus fréquents dans le bras de l'étude MDMA étaient généralement transitoires, d'intensité légère à modérée et comprenaient une tension musculaire , diminution de l'appétit, nausées, hyperhidrose et sensation de froid (tableau supplémentaire 3 ). Surtout, aucune augmentation des événements indésirables liés à la suicidalité n'a été observée dans le groupe MDMA. Une augmentation transitoire des signes vitaux (tension artérielle systolique et diastolique et fréquence cardiaque) a été observée dans le groupe MDMA (tableau supplémentaire 4). Deux participants du groupe MDMA avaient une augmentation transitoire de la température corporelle à 38,1 ° C: l'un avait une augmentation après la deuxième séance de MDMA, et l'autre avait une augmentation après les deuxième et troisième séances de MDMA.
Deux participants, tous deux randomisés dans le groupe placebo, ont signalé trois événements indésirables graves (EIG) au cours de l'essai. Un participant du groupe placebo a signalé deux EIG de comportement suicidaire au cours de l'essai, et un autre participant du groupe placebo a signalé un EIG d'idées suicidaires qui a conduit à l'auto-hospitalisation. Cinq participants du groupe placebo et trois participants du groupe MDMA ont signalé des événements indésirables d'intérêt particulier (AESI) d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou d'automutilation dans le contexte d'idées suicidaires. Un participant du groupe placebo a signalé deux AESI cardiovasculaires dans lesquels une étiologie cardiaque sous-jacente ne pouvait être exclue (Tableau 2). Un participant randomisé dans le groupe MDMA a choisi d'interrompre la participation en raison du déclenchement des évaluations CAPS-5 et d'un événement indésirable d'humeur dépressive à la suite d'une séance expérimentale; ce participant remplissait le critère de non-répondeur, qui a été défini comme ayant une diminution de moins de 10 points du score CAPS-5. Les séances de MDMA n'étaient pas autrement suivies d'une baisse de l'humeur.
Tableau 2 Participants présentant des EIG et AESI liés au traitement Table pleine grandeur La suicidalité a été suivie tout au long de l'étude à l'aide de l'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) à chaque visite d'étude. Plus de 90% des participants ont signalé des idées suicidaires au cours de leur vie, et 17 des 46 participants (37%) du groupe MDMA et 14 des 44 participants (32%) du groupe placebo ont signalé des idées suicidaires au départ. Bien que le nombre de participants ayant signalé des idées suicidaires ait varié au cours des visites, la prévalence n'a jamais dépassé la valeur initiale et n'a pas été exacerbée dans le groupe MDMA. Les idées suicidaires graves (un score de 4 ou 5 au C-SSRS) ont été minimes au cours de l'étude et sont survenues presque entièrement dans le bras placebo (Fig. 4 ).
Fig. 4: Nombre de participants signalant la présence d'idées suicidaires mesurées avec le C-SSRS à chaque visite et séparés par groupe de traitement. figure4 Les scores d'idéation C-SSRS vont de 0 (pas d'idéation) à 5. Un score d'idéation C-SSRS de 4 ou 5 est appelé «idéation sérieuse». Le nombre de participants approuvant toute idée positive (> 0) est indiqué par les barres de couleur et noté dans le tableau sous le graphique. Le nombre de participants approuvant des idées sérieuses est indiqué entre parenthèses dans le tableau.
Discussion Ici, nous démontrons que trois doses de MDMA administrées en conjonction avec une thérapie manuelle sur une période de 18 semaines entraînent une atténuation significative et robuste des symptômes du SSPT et de la déficience fonctionnelle évaluée à l'aide du CAPS-5 et du SDS, respectivement. La MDMA a également considérablement atténué les symptômes dépressifs évalués à l'aide du BDI-II. Il est à noter que la MDMA n'a pas augmenté la fréquence des suicidités au cours de l'étude.
Ces données illustrent le bénéfice potentiel du traitement assisté par la MDMA pour le SSPT par rapport aux pharmacothérapies de première ligne approuvées par la FDA, la sertraline et la paroxétine, qui ont toutes deux montré des effets de plus petite taille dans les études pivots 16 . Une comparaison antérieure de la variation du score CAPS entre la sertraline et le placebo a montré des tailles d'effet de 0,31 et 0,37 (réf. 16 ). De même, la comparaison de l'évolution du score CAPS entre la paroxétine et le placebo a montré des tailles d'effet de 0,56, 0,45 et 0,09 (réf. 16 ). En revanche, la taille d'effet de 0,91 démontrée dans cette étude entre le traitement assisté par la MDMA et le placebo avec traitement était plus grande que celle de toute autre pharmacothérapie du SSPT précédemment identifiée 16 , 17 , 18. Pour évaluer directement la supériorité, une comparaison directe de la thérapie assistée par la MDMA avec les ISRS pour le SSPT serait nécessaire. Bien que la présente étude ait testé les effets de la MDMA en utilisant un modèle dans lequel les deux groupes de traitement ont reçu un traitement de soutien, les participants qui ont reçu de la MDMA et un traitement de soutien ( d = 2,1) ont présenté une amélioration plus importante des scores de changement de SSPT par rapport à ceux qui ont reçu un placebo avec un traitement de soutien ( d = 1,2), suggérant que la MDMA a amélioré les effets de la thérapie de soutien. Dans la pratique clinique, la MDMA et la thérapie de soutien feront partie de ce traitement du SSPT.
Des recherches antérieures sur la MDMA pour le SSPT ont suggéré que les personnes ayant des antécédents récents de traitement aux ISRS pourraient ne pas répondre aussi fermement à la MDMA 18 . Étant donné que 65,5% des participants à l'essai en cours ont des antécédents d'utilisation des ISRS à vie, il est difficile de séparer les ramifications du traitement à long terme des ISRS des effets de la résistance au traitement. Cependant, il n'y avait aucun effet évident de l'utilisation précédente d'ISRS sur l'efficacité thérapeutique dans cet essai. De même, bien que des années de diagnostic d'ESPT ou l'âge d'apparition puissent affecter l'efficacité du traitement, aucune relation évidente n'a été observée ici entre la durée ou le début du diagnostic d'ESPT et l'efficacité du traitement.
La sérotonine et le transporteur de la sérotonine sont d'une importance particulière dans la génération, la consolidation, la récupération et la reconsolidation des souvenirs de peur 19 , 20 . Il a été démontré que la réduction des niveaux de transporteur de sérotonine (qui se traduit par de plus grandes quantités de sérotonine extracellulaire) prédisait la propension à développer le SSPT 21 , augmentait la peur et les comportements liés à l'anxiété 22 et induisait une plus grande activité dépendante du niveau d'oxygénation sanguine amygdalienne (BOLD) en réponse à images effrayantes 23 . Il existe une innervation sérotoninergique étendue de l'amygdale, et il a été démontré que les niveaux de sérotonine amygdalienne augmentent après une exposition à des stimuli stressants et incitant à la peur 24. La MDMA améliore l'extinction des souvenirs de peur chez la souris grâce à une expression accrue du facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans l'amygdale, et des études de neuroimagerie humaine ont démontré que la MDMA est associée à une activité BOLD amygdalienne atténuée lors de la présentation de stimuli émotionnels négatifs 25 . Ensemble, ces données suggèrent que la MDMA peut exercer ses effets thérapeutiques grâce à un mécanisme bien conservé de la fonction sérotoninergique amygdalienne qui régule les comportements basés sur la peur et contribue au maintien du SSPT. Peut-être en rouvrant une période critique de neuroplasticité dépendante de l'ocytocine qui se termine généralement après l'adolescence 15 , la MDMA peut faciliter le traitement et la libération de souvenirs particulièrement insolubles, potentiellement développementaux, liés à la peur.
Il est fascinant de penser que les propriétés pharmacologiques de la MDMA, lorsqu'elles sont associées à un traitement, peuvent produire une `` fenêtre de tolérance '', dans laquelle les participants sont capables de revisiter et de traiter le contenu traumatique sans être submergés ou encombrés par des symptômes d'hyper excitation et de dissociation 26 . La thérapie assistée par MDMA peut faciliter le rappel de souvenirs négatifs ou menaçants avec une plus grande compassion envers soi-même 27 et moins de honte et de colère liées au SSPT 28 . De plus, les effets prosociaux et interpersonnels aigus de la MDMA 25 , 29 peuvent soutenir la qualité de l'alliance thérapeutique, un facteur potentiellement important lié à l'observance du traitement du SSPT 30 et au résultat 31. En effet, les cliniciens ont suggéré que «la MDMA peut catalyser le traitement thérapeutique en permettant aux patients de rester émotionnellement engagés tout en revisitant des expériences traumatisantes sans être submergés» 32 .
Étant donné que le SSPT est un puissant prédicteur de l'incapacité chez les vétérans et les populations communautaires 33 , il est prometteur de noter que la forte réduction du SSPT et des symptômes dépressifs identifiée ici est complétée par une amélioration significative du score SDS (par exemple, fonctionnement scolaire, social et familial). Environ 4,7 millions d'anciens combattants américains signalent une invalidité liée au service 34 , ce qui coûte au gouvernement américain environ 73 milliards de dollars par an 35 . L'identification d'un traitement du SSPT qui pourrait améliorer le fonctionnement social et familial et atténuer les déficiences dans un large éventail de contextes environnementaux pourrait permettre d'importantes économies sur les coûts médicaux, en plus d'améliorer la qualité de vie des anciens combattants et des autres personnes touchées par ce trouble.
L'ESPT est une affection particulièrement persistante et invalidante lorsqu'elle est exprimée en conjonction avec d'autres troubles de l'humeur et de l'affect. Dans la présente étude, les données indiquant l'efficacité chez les participants atteints de TSPT chronique et sévère sont peut-être les plus convaincantes, et les comorbidités associées, notamment les traumatismes infantiles, la dépression, la suicidalité, les antécédents de troubles liés à l'alcool et aux substances, et la dissociation, car ces groupes sont tous généralement considéré comme résistant au traitement 2 , 3 , 4 , 5 , 6 . Étant donné que plus de 80% des personnes ayant reçu un diagnostic de SSPT ont au moins un trouble comorbide 3, l'identification d'une thérapie efficace chez les personnes souffrant d'un ESPT compliqué et d'un double diagnostic pourrait grandement améliorer le traitement de l'ESPT. Des études supplémentaires doivent donc être menées pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement assisté par la MDMA pour le SSPT chez les personnes présentant des comorbidités spécifiques.
Bien que des recherches récentes suggèrent que le sous-type dissociatif du SSPT est difficile à traiter 36 , les participants avec le sous-type dissociatif qui ont reçu une thérapie assistée par la MDMA ont eu une réduction significative des symptômes qui était au moins similaire à celle de leurs homologues avec un SSPT non dissociatif. Étant donné que cette covariable était significative, elle mérite une étude plus approfondie. En outre, étant donné que d'autres traitements pour le SSPT ne sont pas systématiquement efficaces pour les personnes atteintes du sous-type dissociatif, ces données, si elles sont répliquées, indiqueraient un nouveau créneau thérapeutique important pour la thérapie assistée par la MDMA pour les populations généralement difficiles à traiter.
Surtout, aucun problème d'innocuité majeur n'a été signalé dans le volet MDMA de cette étude. Bien que le potentiel d'abus, le risque cardiovasculaire et la suicidalité aient été enregistrés comme des AESI, il n'a pas été démontré que la MDMA induisait ou potentialisait l'une de ces conditions. De plus, bien qu'il y ait souvent eu une augmentation transitoire de la pression artérielle pendant les séances de MDMA, cela était attendu sur la base des données de phase 2 et des études antérieures chez des volontaires sains 37 . Ces données suggèrent que la MDMA a un profil d'innocuité équivalent, sinon meilleur, par rapport à celui des ISRS de première intention pour le traitement du SSPT, qui sont connus pour présenter un faible risque d'allongement de l'intervalle QT 38 .
Il existe plusieurs limites à l'essai actuel. Premièrement, en raison de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), la population de participants est plus petite que prévu initialement. Cependant, étant donné la puissance notée dans cette étude, il est peu probable que la taille de la population ait été un obstacle. Deuxièmement, la population est relativement homogène et manque de diversité raciale et ethnique, ce qui devrait être abordé lors de futurs procès. Troisièmement, ce rapport décrit les résultats d'un résultat primaire pré-spécifié à court terme, 2 mois après la dernière session expérimentale et 5 semaines depuis la dernière session de thérapie intégrative; Les données de suivi à long terme de cet essai contrôlé seront collectées pour évaluer la durabilité du traitement. Quatrièmement, les données de sécurité ont été par nécessité collectées par les thérapeutes du site, limitant peut-être l'aveugle des données. Pour éliminer cet effet sur les mesures de résultats primaires et secondaires, toutes les données d'efficacité ont été collectées par des évaluateurs indépendants en aveugle. Enfin, étant donné les effets subjectifs de la MDMA, la mise en aveugle des participants était également difficile et a peut-être conduit à des effets d'attente.14 . Cependant, bien que la mise en aveugle n'ait pas été formellement évaluée au cours de l'étude, lorsque les participants ont été contactés pour être informés de leur affectation de traitement au moment de la levée de l'aveugle, il est devenu évident qu'au moins 10% avaient deviné de manière inexacte leur bras de traitement. Bien qu'anecdotique, au moins 7 des 44 participants du groupe placebo (15,9%) croyaient à tort qu'ils avaient reçu de la MDMA, et au moins 2 des 46 participants du groupe MDMA (4,3%) croyaient à tort qu'ils avaient reçu le placebo.
Nous pourrions bientôt être confrontés aux répercussions économiques et sociales potentiellement énormes du SSPT, exacerbées par la pandémie COVID-19. Des taux extrêmement élevés de troubles psychologiques et de santé mentale pourraient être avec nous pendant des années à venir et sont susceptibles de causer un fardeau émotionnel et économique considérable. De nouveaux traitements contre le SSPT sont désespérément nécessaires, en particulier pour ceux pour qui les comorbidités confèrent une résistance au traitement.
En résumé, la thérapie assistée par la MDMA induit une efficacité du traitement rapide, même chez les personnes atteintes de SSPT sévère, et chez celles présentant des comorbidités associées, notamment un SSPT dissociatif, une dépression, des antécédents de troubles liés à l'alcool et aux substances et des traumatismes infantiles. Non seulement la thérapie assistée par la MDMA est efficace chez les personnes atteintes de SSPT sévère, mais elle peut également améliorer la sécurité des patients. Par rapport aux thérapies pharmacologiques et comportementales actuelles de première intention, la thérapie assistée par la MDMA a le potentiel de transformer radicalement le traitement du SSPT et devrait être rapidement évaluée pour une utilisation clinique.
Méthodes Étudier le design Il s'agissait d'une étude randomisée en double aveugle conçue pour comparer l'efficacité du traitement assisté par la MDMA à celle d'un placebo associé au traitement. Quinze sites d'étude, dont 11 aux États-Unis, deux au Canada et deux en Israël, comprenaient à la fois des sites institutionnels et des cliniques privées. L'approbation éthique a été obtenue du Copernicus Group Independent Review Board, du Western Institutional Review Board, du Providence Healthcare Research Ethics Board de l'Université de la Colombie-Britannique et des comités d'Helsinki du Be'er Ya'akov Ness Ziona Mental Health Center et du Chaim Sheba Medical Center. Cette étude clinique a été menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki. Le protocole d'étude publique est disponible sur http://maps.org/mapp1 . Le manuel du thérapeute est disponible surhttp://maps.org/treatment-manual .
Les participants Les participants ont été recrutés grâce à des publicités imprimées et sur Internet, à des références de prestataires de traitement et par le bouche à oreille. Les participants devaient prendre contact eux-mêmes avec les sites d'étude, même s'ils étaient recommandés par un fournisseur. Après avoir fourni un consentement éclairé écrit, les participants ont été sélectionnés pour leur admissibilité. Les critères d'inclusion consistaient à satisfaire au Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, les critères de cinquième édition (DSM-5) pour le SSPT actuel avec une durée des symptômes ≥ 6 mois au moment du dépistage (tels qu'évalués avec le Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) pour le DSM-5), et un score de gravité total CAPS-5 ≥ 35 au départ. Les critères d'exclusion comprenaient le trouble psychotique primaire, le trouble bipolaire I, le trouble dissociatif de l'identité, les troubles de l'alimentation avec purge active, le trouble dépressif majeur avec des caractéristiques psychotiques, les troubles de la personnalité, les troubles actuels liés à la consommation d'alcool et de substances, la grossesse ou l'allaitement et toute condition médicale qui pourrait recevant un médicament sympathomimétique nocif en raison d'une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, y compris une hypertension non contrôlée, des antécédents d'arythmie ou un allongement marqué de l'intervalle QT et / ou de l'intervalle QTc au départ Les participants ayant d'autres problèmes médicaux légers, stables et chroniques (par exemple, diabète sucré de type 2 ou hypertension bien contrôlée) étaient éligibles pour le recrutement si le médecin du site, l'investigateur clinique et le moniteur médical convenaient que la condition n'augmenterait pas le risque associé à l'administration de MDMA. Les participants devaient se conformer aux modifications de leur mode de vie, y compris un arrêt médicalement supervisé des médicaments psychiatriques pendant au moins cinq demi-vies plus une semaine supplémentaire avant les évaluations de base (voir le protocole de l'étude pour les critères d'inclusion et d'exclusion).
Le protocole de l'étude a été modifié à trois reprises au cours de l'inscription à l'étude: premièrement, pour clarifier les critères d'éligibilité liés aux conditions médicales comorbides; deuxièmement, ajouter des termes d'idées et de comportements suicidaires comme AESI, comme demandé par la FDA; et troisièmement, augmenter la fréquence des évaluations de la suicidalité après des sessions expérimentales, comme demandé par la FDA, et ajouter une option pour certaines visites de télémédecine suite à la pandémie de COVID-19. Étant donné que l'étude était à l'inscription complète ( n = 105) lorsque COVID-19 a mis fin aux interactions en personne dans la plupart des sites d'étude, la FDA et le promoteur ont conclu qu'une taille d'échantillon réduite de 90 participants, au lieu des 100 prévus, maintiendrait une puissance statistique suffisante pour atteindre les objectifs de l'étude éviterait les retards COVID-19 des sessions expérimentales, qui pourraient confondre l'évaluation des effets du traitement.
Médicament à l'étude Le médicament à l'étude a été fabriqué conformément aux normes de bonnes pratiques de fabrication actuelles (CGMP) par Onyx Scientific et préparé par Sharp Clinical Services. Les analyses de chimie, de fabrication et de contrôle ont été effectuées conformément aux normes du CGMP et du Conseil international d'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH), et signalées à la FDA, à Santé Canada et au ministère israélien de la Santé.
Randomisation, masquage et minimisation des biais Les participants ont été randomisés en aveugle et ont été répartis 1: 1 soit dans le groupe de thérapie assistée par MDMA, soit dans le groupe placebo avec thérapie. La randomisation a été stratifiée par site et a eu lieu après la confirmation de l'inscription (après les visites préparatoires). La randomisation était gérée via un système de randomisation Web interactif - ITClinical IWRS, version 11.0.1 (ITClinical, LDA) - basé sur un calendrier de randomisation centralisé développé par un fournisseur tiers indépendant pour maintenir l'aveugle. Les participants, le personnel du site et le commanditaire étaient aveugles à l'affectation des groupes de participants jusqu'à ce que la base de données soit verrouillée.
Un placebo inactif avec thérapie a été utilisé comme comparateur pour isoler l'efficacité de la MDMA elle-même. Bien que la MDMA à faible dose ait amélioré la mise en aveugle dans les études de phase 2, elle a conduit à une diminution de l'efficacité par rapport à un placebo inactif dans une population de SSPT, ce qui a facilité la détection d'une différence entre les groupes actif et comparateur 15 . L'utilisation d'un placebo inactif permet également une comparaison non contaminée des données de sécurité entre les groupes. Par conséquent, un placebo inactif a été déterminé en partenariat avec la FDA comme une comparaison statistique plus prudente, et l'étude a utilisé des évaluations d'efficacité en aveugle par l'observateur pour minimiser les biais dans les mesures d'efficacité.
Un pool d'évaluateurs indépendants centralisé et à l'insu des observateurs a été utilisé pour administrer les mesures de résultats primaires et secondaires, c'est-à-dire le CAPS-5 et la SDS pour la déficience fonctionnelle, cette dernière ayant été adaptée pour limiter les données manquantes au niveau des items conformément au Les exigences de la FDA et incluaient l'utilisation de la moyenne à trois éléments comme score total et l'imputation de la déficience liée au travail comme score maximal, si elle est causée par le SSPT. Les mesures de l'évaluateur indépendant ont été effectuées au départ et après chaque session expérimentale via des entretiens vidéo en direct. Les évaluateurs indépendants n'ont pas vu à plusieurs reprises le même participant et le groupe des évaluateurs indépendants n'a pas été informé de la conception complète de l'étude, du numéro de visite, de l'attribution du traitement et de toutes les données collectées par l'équipe thérapeutique après le départ, à l'exception des données de sécurité liées à la suicidalité. Les participants ont été invités à ne pas donner leur avis sur l'attribution des groupes de traitement aux évaluateurs indépendants et à s'abstenir de partager des détails concernant la conception de l'étude et le nombre de visites effectuées. Pour s'assurer que tout le personnel du site et du promoteur était protégé des mesures des résultats de l'étude, les mesures des résultats primaires et secondaires ont été collectées à partir du pool d'évaluateurs indépendants en aveugle et stockées dans une base de données dédiée distincte de la base de données clinique en aveugle.
Procédures À la suite d'un examen téléphonique initial, les participants ont fourni un consentement éclairé écrit et ont subi d'autres évaluations de présélection pour leur admissibilité. Celles-ci comprenaient la liste de contrôle du SSPT pour le DSM-5 (PCL-5), le MINI pour le DSM-5, l'entrevue clinique structurée pour le questionnaire de dépistage du DSM-5 et l'entrevue clinique structurée pour les troubles de la personnalité du DSM-5 (SCID-5-SPQ et -PD), le C-SSRS à vie, les antécédents médicaux et les médicaments pré-étude. Le personnel de l'étude a contacté des prestataires extérieurs, demandé des dossiers médicaux et effectué un examen physique, des tests de laboratoire (y compris des tests de grossesse et de dépistage de drogues), un électrocardiogramme et une bande de rythme d'une minute. Les participants éligibles ont été enrôlés dans l'étude et ont commencé à réduire progressivement leurs médicaments psychiatriques (tableau 1) si nécessaire, et recueil des événements indésirables. Les effets prévus de la MDMA, tels que l'euphorie, la stimulation et les sentiments de proximité 39 , n'ont pas été intentionnellement sollicités comme événements indésirables pour éviter de biaiser la collecte des données sur les événements indésirables. La réduction des médicaments des participants était variable, allant de 0 jour (pas de réduction nécessaire) à 103 jours. Les données cliniques ont été capturées électroniquement à l'aide des versions R40 à R40.7 de Medrio EDC.
Conformément aux directives de la FDA, nous avons accordé une attention particulière à un sous-ensemble d'événements indésirables, appelés AESI, liés à la fonction cardiaque qui pourraient indiquer un allongement de l'intervalle QT ou des arythmies cardiaques, une responsabilité d'abus et des idées et comportements suicidaires. Tous les événements indésirables qui comprenaient des signes ou des symptômes potentiellement associés à un événement cardiovasculaire tels que des palpitations ou des étourdissements ont été évalués en outre pour être signalés comme un événement indésirable cardiovasculaire. Pour évaluer les signes d'un potentiel d'abus de MDMA, tout terme d'événement indésirable tel que `` dépendance comportementale '', `` toxicomane '', `` toxicomane '', `` dépendance '', `` abus intentionnel du produit '', `` surdose '' (accidentelle, intentionnelle ou prescrite) ou Le «détournement de drogue» a été collecté et codé comme AESI. Idées suicidaires jugées graves ou sévères par l'enquêteur,
Inscrits les participants ont subi trois séances préparatoires de traitement de 90 min avec une équipe de deux personnes , thérapeute en vue de sessions expérimentales (Fig. 1). Les séances préparatoires se sont concentrées sur l'établissement d'une alliance thérapeutique et de la confiance, et ont également fourni des conseils sur la façon de répondre aux souvenirs et aux sentiments qui pourraient survenir pendant le traitement. Les participants qui ne satisfaisaient pas à tous les critères d'éligibilité ont été retirés au cours de cette période préparatoire. L'évaluation CAPS-5 de base (pour confirmer le diagnostic de SSPT et le score de gravité total ≥ 35 pour la randomisation) a été réalisée par le groupe d'évaluateurs indépendants après l'achèvement de deux séances préparatoires et de toute réduction nécessaire des médicaments psychiatriques pour établir la gravité des symptômes de base après le retrait des médicaments psychiatriques. À la fin de la période préparatoire, les participants ont été évalués pour leur éligibilité finale et l'inscription a été confirmée avant la randomisation (Fig. 1 ).
La période de traitement consistait en trois séances expérimentales de 8 h de thérapie assistée par MDMA ou de thérapie avec un contrôle placebo inactif, espacées d'environ 4 semaines. Après un jeûne de 10 h, les séances expérimentales ont commencé par un dépistage de médicaments urinaires qualitatif, un dépistage de grossesse le cas échéant, et C-SSRS, ainsi que la mesure de la tension artérielle de base, de la température corporelle et de la fréquence cardiaque immédiatement avant la dose initiale de médicament. Tous les résultats positifs sur le dépistage des médicaments urinaires qui ne pouvaient pas être attribués à des médicaments concomitants pré-approuvés ont été examinés par le moniteur médical pour évaluer le respect des critères d'éligibilité en cours et pour d'éventuelles AESI. Des séances expérimentales ont été menées selon un schéma posologique ajusté au rythme circadien pour une dose initiale du matin (~ 10 h 00).
Dans chaque séance expérimentale, les participants ont reçu une dose unique divisée de 80 à 180 mg de MDMA ou un placebo. Lors de la première séance expérimentale, une dose initiale de 80 mg a été suivie d'une demi-dose supplémentaire de 40 mg 1,5 à 2,5 h après la première dose. Lors des deuxième et troisième séances expérimentales, une dose initiale de 120 mg a été suivie d'une demi-dose supplémentaire de 60 mg. Si des problèmes de tolérabilité apparaissaient avec la dose initiale ou si les participants refusaient, le protocole permettait de suspendre la dose supplémentaire et / ou l'augmentation de la dose. Il n'y a eu aucun cas dans lequel la dose supplémentaire a été suspendue en raison de problèmes de tolérabilité. Six participants ont choisi de ne pas prendre la dose supplémentaire ( n = 3, 1 MDMA) ou de ne pas passer à la dose de 120 mg ( n = 3, 2 MDMA) sur un total de six sessions expérimentales (2,3% du total des sessions de l'étude). La pression artérielle, la température corporelle et la fréquence cardiaque ont été mesurées avant l'administration de la dose supplémentaire 14 .
La thérapie manuelle a été menée conformément au manuel de traitement de la thérapie assistée par la MDMA ( http://maps.org/treatment-manual ). La thérapie était dirigée vers l'intérieur et conçue pour inviter à la recherche et pour faciliter l'effet thérapeutique en fournissant un soutien pour aborder le matériel difficile d'une manière qui n'interférerait pas avec l'expérience spontanée du participant. Chaque thérapeute était titulaire d'une maîtrise ou plus, et l'exigence du protocole était qu'une personne par équipe de thérapie soit autorisée à fournir une psychothérapie conformément aux exigences nationales et locales. Les thérapeutes devaient en outre participer au processus de formation en cinq parties du parrain, qui comprenait un cours en ligne (15 h), un cours de formation (5 j), un apprentissage par l'expérience (3 j), des jeux de rôle (1 j) et supervision (52 h).
La pression artérielle, la température corporelle et la fréquence cardiaque ont été mesurées à la fin de chaque session expérimentale avant de libérer le participant.
Chaque session expérimentale a été suivie de trois sessions d'intégration de 90 minutes espacées d'environ 1 semaine pour permettre au participant de comprendre et d'incorporer son expérience. La première session d'intégration a toujours eu lieu le matin après la session expérimentale, et les deux autres sessions d'intégration ont eu lieu au cours des 3-4 semaines suivantes (Fig. 1 ).
Des évaluateurs indépendants ont effectué des évaluations CAPS-5 et SDS ~ 3 semaines après chacune des deux premières sessions expérimentales. L'évaluation des résultats primaires a été menée ~ 8 semaines après la troisième session expérimentale (18 semaines après l'évaluation de base), au cours de laquelle les évaluateurs indépendants ont recueilli les évaluations finales CAPS-5 et SDS. Vingt pour cent des évaluations indépendantes des évaluateurs ont été sélectionnées au hasard et examinées pour vérifier leur fidélité. Les principaux évaluateurs indépendants ont évalué la fidélité de toutes les évaluations liées aux échecs d'inscription ainsi que 20% supplémentaires des évaluations CAPS-5 de base restantes. La concordance diagnostique entre les évaluateurs avait un coefficient kappa de Cohen de 0,94, et l'analyse de fiabilité des scores de gravité totale CAPS-5 a montré un coefficient de corrélation de Spearman de 0,98 ( P <0,0001), démontrant une fiabilité inter-évaluateurs élevée entre les évaluateurs indépendants. Les évaluateurs indépendants étaient tous des professionnels de la santé mentale avec une formation de niveau supérieur en psychologie, en travail social ou en counselling, au moins un an d'expérience de travail avec des populations exposées à des traumatismes et avaient déjà une expérience de l'administration d'évaluations structurées.
Les cas de non-conformité, d'écarts au protocole, de perte de suivi et d'autres raisons d'abandon des participants ont été évalués pour la présence d'AESI. Il y avait deux écarts de protocole majeurs (définis comme les critères d'éligibilité non satisfaits par les participants randomisés au cours de l'étude). Dans le premier écart de protocole, un participant n'était pas conforme aux modifications du mode de vie de consommation de drogue lors de l'étude, et dans le second écart de protocole, un participant a divulgué sa consommation de cannabis à l'entrée de l'étude mais s'est abstenu pendant la durée de l'étude. Il y a eu une erreur de dosage dans laquelle un participant du groupe placebo a reçu 80 mg de placebo en dose initiale et 100 mg en dose supplémentaire ( n = 1). De plus, 14 participants (dont 10 étaient dans le bras MDMA) ont demandé d'autres visites d'intégration, comme le permet le protocole.
Objectifs L'objectif principal de cet essai était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement assisté par la MDMA pour le SSPT par rapport au placebo avec traitement, sur la base de la comparaison du score de gravité total CAPS-5 au départ avec celui de 18 semaines après le départ. Le CAPS-5 est un entretien semi-structuré qui évalue l'historique de l'indice d'exposition à un événement traumatique défini par le DSM-5, y compris l'événement le plus pénible, pour produire un score diagnostique (présence contre absence) et un score de gravité totale du SSPT. Le CAPS-5 évalue les symptômes d'intrusion (pensées ou souvenirs intrusifs), l'évitement, les symptômes cognitifs et d'humeur, les symptômes d'excitation et de réactivité, la durée et le degré de détresse et la dissociation. Le CAPS-5 est noté sur une échelle de 0 à 80, le SSPT modéré étant défini à partir d'une plage de gravité dérivée rationnellement de 23 à 34 (réf. 40) et un ESPT sévère ≥ 35.
L'objectif secondaire de cet essai était d'évaluer l'efficacité de la thérapie assistée par la MDMA pour le SSPT par rapport à un placebo avec une thérapie dans la déficience fonctionnelle évaluée par les cliniciens, telle que mesurée par la variation moyenne des scores totaux du SDS entre le départ et 18 semaines après le départ. Les mesures exploratoires des résultats comprenaient le BDI-II, le test d'identification des troubles liés à la consommation d'alcool (AUDIT), le test d'identification des troubles liés à la consommation de drogues (DUDIT) et le questionnaire sur les expériences défavorables de l'enfance (ACE).
Suivre Les participants ont accepté d'être recontactés pour une éventuelle inscription dans une étude de suivi à long terme, qui comprendra des mesures de suivi pour évaluer la durabilité du traitement. Ces données seront publiées ultérieurement.
Statistiques et reproductibilité Les calculs de puissance statistique pour la taille initiale de l'échantillon ont été effectués en ajustant un MMRM de données CAPS-4 (converties à l'échelle CAPS-5 et regroupées à partir des études de phase 2) pour obtenir des estimations des paramètres de variance et de covariance. En utilisant la taille d'effet estimée et les paramètres de variance et de covariance, la taille de l'échantillon a été calculée pour atteindre une puissance de 90% à un alpha de 0,049.
L'ensemble en intention de traiter (ITT) se composait de 91 participants randomisés, cependant, un participant a refusé le dosage le matin de la séance et n'a fourni aucune donnée supplémentaire, et il n'a donc pas été possible de compléter cette analyse. Les participants ont été randomisés en aveugle avec une allocation 1: 1 comme décrit dans la section sur la randomisation, le masquage et la minimisation des biais ci-dessus. L'ensemble modifié en intention de traiter (mITT) était composé de 90 participants randomisés qui avaient terminé au moins une session expérimentale en aveugle et au moins une évaluation post-traitement. L'ensemble mITT comprenait 46 participants randomisés dans le groupe MDMA et 44 participants randomisés dans le groupe placebo, avec un traitement identique. L'ensemble par protocole (finissants) se composait de tous les participants ayant terminé trois sessions expérimentales et évaluations (MDMA,n = 42; placebo, n = 37) (Fig. 1 ).
Le PAS a été guidé par les lignes directrices ICH E9 (R1), qui décrivent l'utilisation d'estimations et d'analyses de sensibilité pour mesurer les effets du médicament s'il est pris comme indiqué (de jure, évaluation de l'efficacité), et les effets du médicament s'il est pris. tel qu'attribué, indépendamment de l'adhésion (de facto, évaluation de l'efficacité). Le SAP a été développé conformément aux exigences de la FDA et a été approuvé par l'Agence européenne des médicaments pour répondre aux exigences des futures applications de commercialisation. Les analyses d'efficacité primaire et secondaire ont donc utilisé une estimation de jure de l'ensemble mITT pour évaluer l'efficacité du traitement à partir des données CAPS-5 et SDS pendant le traitement avec le médicament à l'étude. L'ensemble de données de jure n'incluait pas les mesures des résultats prises après l'arrêt du traitement dans l'analyse de l'efficacité du traitement. Les données manquantes n'ont pas été imputées.
Un participant du groupe placebo n'a terminé que l'évaluation de base et a interrompu l'intervention, mais a fourni des données CAPS au point temporel T4, ~ 18 semaines après la ligne de base. Étant donné qu'aucune évaluation des paramètres n'a été recueillie avant l'arrêt du traitement, ce participant est exclu de l'estimation de jure (laissant n = 89) mais est inclus dans l'analyse de sensibilité de l'estimation de facto (pour un total de n = 90). Deux points de données CAPS supplémentaires au point temporel T4, ~ 18 semaines après la ligne de base, provenant de deux participants du groupe placebo qui ont fourni ces données après l'arrêt du traitement, n'ont pas été inclus dans l'estimation de jure (tableau supplémentaire 1 ).
L'estimation de facto a évalué l'impact de ces points de données manquants dans l'ensemble mITT. Autrement dit, les mesures CAPS au moment T4, ~ 18 semaines après la ligne de base pour les trois participants au placebo qui ont arrêté le traitement mais ont fourni des évaluations des résultats hors traitement ont été incluses dans une analyse de sensibilité, qui a déterminé que l'inclusion de ces mesures dans le modèle ne modifier considérablement les résultats.
Les analyses d'efficacité primaire et secondaire ont été effectuées à l'aide d'un MMRM qui comprenait toutes les données de résultat de la ligne de base et des première, deuxième et troisième sessions expérimentales. L'efficacité du traitement a été testée en comparant le changement de la ligne de base à la troisième session expérimentale dans les scores CAPS-5 et SDS entre les groupes de traitement dans des tests bilatéraux. Les effets fixes étaient le traitement (MDMA ou placebo), le score CAPS de base, le sous-type dissociatif et le site expérimental, avec un effet aléatoire spécifié comme participant à l'étude.
Une stratégie de test hiérarchique a été utilisée pour contrôler l'erreur de type I, de sorte que l'hypothèse du critère d'évaluation secondaire clé (SDS) ne serait testée que si le test statistique pour la comparaison d'efficacité primaire rejetait l'hypothèse nulle. Une analyse de covariance (ANCOVA) pour tester les effets de la participation à l'étude avant et après la déclaration de pandémie COVID-19 par l'Organisation mondiale de la santé a indiqué une interaction non significative et n'a donc pas été incluse dans le modèle de résultat principal (tableau supplémentaire 2 ). L'analyse des résultats primaires a été reproduite indépendamment par un programmeur aveugle et un programmeur non aveugle.
Un comité de surveillance des données indépendant a surveillé les événements indésirables pour la sécurité et a effectué une analyse administrative intermédiaire, après l'achèvement du recrutement et de 60% des critères d'évaluation principaux pour examiner l'adéquation de la taille de l'échantillon. Le comité de suivi des données a recommandé qu'aucun participant supplémentaire ne soit ajouté, sur la base de calculs de puissance conditionnelle soutenant une puissance statistique de 90%, mais conformément au PAS, il n'a fourni au promoteur aucune information sur la puissance conditionnelle ou la taille de l'effet. Le niveau alpha a été fixé à 0,05, et 2% de l'alpha (0,001) ont été consacrés à l'analyse intermédiaire et 98% (0,0499) ont été laissés pour l'analyse finale.
Les statistiques pour les comparaisons d'efficacité primaire et secondaire (CAPS et SDS) sont rapportées sous forme de valeurs P à partir des résultats de l'analyse MMRM. Dans les analyses exploratoires, des covariables supplémentaires de base de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'utilisation antérieure d'ISRS, de la dépression mesurée par le BDI-II, des expériences défavorables de l'enfance et des troubles liés à la consommation d'alcool et de substances ont été évaluées dans le modèle, le seuil de signification étant défini à P <0,05 (tableau supplémentaire 1 ). Le score BDI-II a également été évalué en tant que mesure exploratoire des résultats d'efficacité avec un test t bilatéral apparié. Les résultats sont présentés sous forme de moyenne (sd) dans tout le texte. La taille de l'effet entre les groupes a été calculée avec le d de Cohen, et des IC à 95% sont rapportés. SAS version 9.4 (SAS Institute) a été utilisée pour les analyses.
L'analyse de l'innocuité a inclus tous les participants qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude ou du placebo. L'analyse d'innocuité principale a évalué les TEAE en tant qu'analyse au niveau des participants. Une association avec la MDMA a été déterminée sur la base de l'incidence relative des TEAE avec au moins une différence double entre les groupes MDMA et placebo.
Résumé des rapports De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.
Disponibilité des données Les données qui soutiennent les conclusions de cette étude sont disponibles auprès du promoteur (MAPS). Cependant, des restrictions s'appliquent à la disponibilité de ces données, qui ont été utilisées sous licence pour l'étude en cours, et ne sont donc pas accessibles au public. Les données sont toutefois disponibles auprès des auteurs sur demande raisonnable et avec l'autorisation de MAPS à l' adresse http://maps.org/datause . Toutes les demandes de données brutes et analysées sont rapidement examinées par le délégué du sponsor et l'organisateur de l'essai, MAPS PBC, pour vérifier si la demande est soumise à des obligations de confidentialité. Les données relatives aux patients non incluses dans l'article ont été générées dans le cadre d'essais cliniques et peuvent être soumises à la confidentialité des patients. Toutes les données pouvant être partagées seront publiées via un accord d'utilisation des données."
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